圖 2. 達到治療 INR 時間和達到穩定華法林劑量時間的 Kaplan-Meier 散點圖

深入分析思路：

　　由于患者個體差異，治療起始時很難預測一定劑量華法林的抗凝水平。
　　患者對華法林每日需求劑量的個體差異中，50% 由 CYP2C9 和 VKORC1 兩種基因的多態性以及年齡和體表面積造成。
　　本項研究旨在比較基因型指導的華法林劑量與標準臨床護理劑量對抗凝控制的影響，主要結局為華法林治療起始后 12 周中，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）位于治療范圍 2.0-3.0 之間時間百分比。
　　結果發現，基因型指導組主要結局優于標準劑量組，過度抗凝發生率也較低。

　　治療起始時，很難預測一定劑量華法林的抗凝水平，而患者對華法林每日需求劑量的個體差異中 50% 由 CYP2C9 和 VKORC1 兩種基因的多態性以及年齡和體表面積造成。因此，研究人員在剛開始華法林治療的患者中開展了一項前瞻性研究，比較按基因型確定劑量與標準劑量對抗凝水平的影響。研究發現，基因型指導組的主要結局優于標準劑量組，研究結果于 2013 年 11 月 19 日發表于 NEJM。

　　本次研究為一項多中心隨機對照試驗，共招募 455 名房顫或靜脈血栓患者，進行床邊檢測鑒定 CYP2C9*2、CYP2C9*3 和 VKORC1（-1639G→A）三種基因型。基因型指導組利用基于藥物基因組學的算法計算前 5 日的華法林劑量，而對照組（標準劑量）組接受 3 日的負荷劑量治療。治療初始階段之后，所有患者按常規臨床實踐進行治療。研究主要結局為，華法林治療起始后 12 周中，國際標準化比值（international normalized ratio，INR）位于治療范圍 2.0-3.0 之間時間百分比。

　　所有 455 名患者中，227 名隨機分配至基因型指導劑量組，另 228 名分配至對照組。結果發現，基因型指導劑量組中，INR 處于治療范圍內的時間百分比為 67.4%，而對照組中為 60.3%。基因型指導的劑量組中過度抗凝的發生率顯著較低（INR ≥4.0）。到達治療 INR 的中位時間在基因型指導的劑量組中為 21 天，而在對照組中為 29 天。

　　本次研究發現，在開始華法林治療時，在維持治療 INR 范圍和防止過度抗凝方面，基于藥物基因組學的劑量優于臨床標準劑量，但該劑量算法能否轉化為臨床受益尚不明確。

設計背靜：

　　已有研究證明華法林對血栓栓塞疾病治療有效，但治療指數較為狹窄，患者每日需要的劑量個體差異較大，這種差別可能會導致抗凝作用不足。國際標準化比值（INR）升高至治療范圍以上意味著患者有出血傾向，這是患者入院治療的常見原因之一。

　　患者對華法林每日需求劑量的個體差異中，50% 由 CYP2C9 和 VKORC1 兩種基因的多態性以及年齡和體表面積造成。在有數據顯示了這些基因多態性的重要性后，食品和藥品監督管理局（FDA）對華法林的標簽進行了改動，納入如下聲明：“患者的 CYP2C9 和 VKORC1 基因型信息可輔助華法林最佳起始劑量的選擇”。然而，臨床實踐指南并不推薦在開具華法林處方前進行基因型鑒定，因為目前還沒有足夠的隨機臨床試驗數據支持，該做法也尚未進入常規臨床實踐。

　　不少前瞻性研究和隨機對照試驗未能發現基因型鑒定對抗凝控制有任何改善作用。這些研究的不足之處包括樣本量、劑量算法以及基因型檢測策略。盡管近期有一項研究顯示，基因型指導的給藥劑量對抗凝控制的效果較為優越，但這一結果是根據與非隨機化的真實世界平行對照組的對比得出的。為了填補這一研究證據的缺口，本次研究作為歐盟遺傳藥物學和抗凝治療（EU-PACT）聯合研究的一部分，進行了一項隨機化對照試驗，比較基因型指導的華法林劑量與標準臨床護理劑量對抗凝控制的影響。

監床醫學界在線檢測意見與建議與分享

　　華法林的有效性和安全性同其抗凝效應密切相關，而劑量 - 效應關系在不同個體有很大差異，因此必須密切監測防止過量或劑量不足。國內外已經將測定華法林劑量有關的基因突變商品化，主要是 P450 2C9 和 VKORC1。美國 FDA 也于 2008 年對華法林的說明書進行了更新，建議可通過基因多態性檢測來幫助進行初始劑量的選擇。基因多態性只能解釋 30-60％的華法林個體差異，還需綜合考慮患者的體表面積、肝腎功能和合并用藥等因素來選擇合適的劑量。目前，國外指南還不推薦對所有服用華法林的患者常規進行基因檢測來決定劑量。如有條件，基因型測定將有助于華法利劑量的調整。

為了更好地服務于臨床，艾迪康醫學檢驗中心將于2015年04月20日起新開展華法林相關基因多態性檢測，具體情況如下，請您關注：

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