發表于《新英格蘭醫學雜志》的一項研究顯示，集落刺激因子3(CSF3R)基因的致癌基因突變是慢性中性粒細胞白血病(CNL)和不典型慢性髓系白血病(CML)的決定性分子異常。檢測這些突變不僅有助于診斷這兩種罕見疾病，而且有助于評估以中性粒細胞增多為特征的病因不明的其他疾病。此外，基因檢測還有助于改進骨髓增殖性腫瘤的分子分類。

在研究背景中，作者寫道：諸多血液學腫瘤的分子學因素尚未闡明。其中慢性中性粒細胞性白血病(CNL)和非典型性(BCR-ABL1–陰性)慢性髓性白血病(CML)的診斷是基于粒細胞的瘤彌漫及發生于其他骨髓增生物和骨髓增生物-骨髓增生異常重疊區域的遺傳驅動因素。

為了鑒別出這些病癥的潛在遺傳驅動因素，波特蘭俄勒岡健康與科學大學血液與腫瘤系的Julia E. Maxson博士及其同事利用深度測序及原發白血病細胞篩查相結合的方法，這些細胞來自于CNL或非典型CML患者，篩查方法中用到了針對酪氨酸激酶特異性小干擾RNAs或小分子激酶抑制劑。研究人員使用體外轉化方法確認了候選癌基因，利用原發細胞克隆術確認了藥物敏感性。

在這項研究中，研究者對27例患有CNL或不典型CML的患者及超過300例患有其他血癌(包括急性髓系白血病、T細胞急性淋巴母細胞白血病和B細胞急性淋巴母細胞白血病)的患者的細胞樣本進行了篩查，并對來自1,862個候選基因的已知參與癌癥信號傳導的區域(如與激酶、磷酸酶、非激酶生長因子或細胞因子受體相關的區域)進行測序。

結果顯示，研究人員鑒定出27例CNL或非典型CML患者中有16例患者(59%)存在集落刺激因子3(CSF3R)基因受體編碼基因的激活性突變。這些突變在其他研究對象中的檢出率不到1%，表明這些CSF3R突變為這兩種疾病所特有。研究者表示，既往未發現這兩種疾病的其他特異性遺傳標志物。上述突變存分別存在于CSF3R基因的不同區域，并通過SRC 家族–TNK2 或JAK激酶以及對激酶抑制劑的不同敏感性來激活下游激酶通路。一例攜帶JAK激活性CSF3R突變的CNL患者在接受JAK1/2抑制劑ruxolitinib治療后出現了顯著的臨床改善。

研究者隨后評估了攜帶CSF3R突變的樣本是否對化學激酶抑制劑或針對激酶的小干擾RNA敏感。結果顯示一類突變(截斷CSF3R胞質尾的移碼或無義突變)對多激酶抑制劑達沙替尼敏感，另一類突變(近膜突變)僅對靶向JAK家族激酶的抑制劑(如魯索利替尼)敏感。體外集落形成試驗證實，這兩類突變具有不同的轉換能力，并且兩者對不同的藥物敏感。

1例攜帶CSF3R近膜突變的CNL患者的細胞在體外對魯索利替尼（ruxolitinib）敏感。給予該患者口服魯索利替尼10 mg、2次/d，結果白細胞和中性粒細胞絕對計數明顯降低。將劑量增至15 mg、2次/d后，白細胞和中性粒細胞絕對計數進一步降低，并且血小板計數復常。研究者表示，有必要進一步研究酪氨酸激酶抑制劑對攜帶CSF3R突變的中性粒細胞白血病患者的治療潛力。這些CSF3R突變定義了一個新的血癌分子子集，并且為開發新治療方法指明了方向。

研究人員由此得出結論，CSF3R基因突變常見于CNL或非典型CML患者人群，它有可能成為診斷這些贅生物的潛在有用標準。

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　　由 Maxson 及其合作者共同完成的這項研究之所以具有重要意義，不僅僅在于它為開發這些罕見疾病的新療法奠定了基礎之外，還在于它表明了基因篩查能夠發現新的潛在藥物靶點，并且為擴大現有藥物的適應證提供了依據。該研究為未來基于基因檢測結果治療癌癥提供了有力例證，即可以通過一次一個基因的方式抗擊癌癥。懷疑論者經常將大通量篩查策略譏諷為遠足釣魚，他們忽視了這一事實：如果這一方案能夠釣到魚，那么它就是一個好策略。

為了更好地服務于臨床，艾迪康醫學檢驗中心將于2015年04月20日起新開展CSF3R基因突變檢測，具體情況如下，請您關注：

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